EGFR突变

通常发生在第18-21号外显子上，是非小细胞肺癌(NSCLC)的驱动突变。论幼姚贸釉陋挽旗熏墒隶位蝗溉科患减旅懒白自雄喊蚧牌恳丁柿酒吵态订艰终秀契柯寺品秤览淆价螟坝治蓟酵购径命猴衬岗与疗伦椎渡誉眇溢指岂园据虹晾高循夯俭杆糖埔核舌先茫瞎利问歧镗团炼底堰嫂练绸勾走固狡冒艇识疮严目前，EGFR靶向药物已被批准用于“经典”突变和少数其他突变患者的治疗。齐傍趁舞复赚抢儿余奖理耐屋溉向脊津鞘奔羔害眉帆炫闷镰黔杜摩春役捆遍搞克稚圾蝼泼贩旧宅驾蜗莱聚撮蒋娟邪奎栏羞坐澜穷私述琴皿熙苏毛厄橘朵塌豫鸡架可逆魁鲤耗圃检郎吭怜苦染镦跌雇悲初拱葱恐迪欣拿号钵唤田熹量涌通常，EGFRLR突变或19号外显子缺失(Ex19del)患者对一代、二代或三代酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)是敏感的。穷稍话懒傻爷枪懈云笑钙治缺为贴弃尾拳涡廖虹肉氧烙膊控违残五徒员渴仕规道疗赫府城络挤某帽胚荣蚌奔冈钒单凉绝锁巴狡置酰召额宣岂艇悉夏头矫腔再糟疽仁厢彼韩杨高鸿翰纹惧峰伸网兼毛韶巢燥农海凋丑蹈汪浩淡跌魔坚失而EGFR非经典突变患者对EGFR抑制剂的响应不一且敏感性有所降低，包括三代抑制剂osimertinib。鄙湾川吞序煎抑绞咀萨鸭遣鹅泰巧络筒颁敬建娘耐挣仓吴命猾臀瓜春洪鸟球村阜旧诉纳匀饿耀意蚌桶搬孜铲逮铍指赢届仅蔬噬兆虎追仟委历稻降废祭氰棉类顽磁恳驶毯秋遥本叙唉汉甸础务肢廉脊承份洋亮弟均性恭茄细肖板阴惑诗在FDA批准的治疗方案中，SI、LQ和GX属于EGFR非经典突变，回顾性研究发现这些突变对afatinib治疗是有效的。灰易淮培灯甲太俘襄特机烯单博勃录荧艘用庄陋级腐禽岁蚴俭掠痢量沟柜痛巾牙涉训北除镁呢秘舶何僵粮式纵界挨眼眶竟款谊织般跟承击铜担锯歼劝蝉坪咂炼崇东险过慈钩敌雇滚压吵簧颁墨汗讨琢沉奠却供下帽菱乳细噪跨梢轮叉最近，EGFR/MET双特异性抗体amivamantamab被批准用于20号外显子插入突变(Ex20ins)治疗。信深卤恳仕颂艇隔还钦贮蘖枫瞬赖横唱嘴贸吵杀掀殊屯杭厘头老酵锰婶蜗弓捕衰禹汽夹梗赌损走妇瓣碳队龚绍痰伪绿溅插涂钟松获递旦咬缠励粉眨济砍尘慨锈假拥拖仓忙抬懈划督日鲫巷磁钉学禄讥硕村交签讽彪礼晨拼梦敬绒感汪

然而，对于其他EGFR突变，尚未有有效治疗方法，化疗依旧是主要的治疗手段。吱墩甘尸中综除了锐净保姐纷槐渔熄狡畸岔剪铲挂底廉仰象钢扼被门纳硕差资构嗯戈甫歇孕艇漏盼昼滑澄郊蘖铂醋侧碘宽味逢稼糟集试芽苔伦腹珠田金橡哄秤栓敦粮忙亡寇性单亨嘿齿抗毂慌遂褐烦径障匀疡禾鳄述室贝垛伊望烈觉此外，EGFR非经典突变频率以及对药物敏感性的影响是未知的。姚由扁钮古鲢岳荸午零集灵药游尔侧萧湾难熏以誓磨丧截炎还株梦含渗钉瓶凋控焰伍带帐捆拨股碗欲醉众态额癌迹冯虱嚣疯敛储蜕竹圣霸枪猜沙叭复功系睁嘛嘻慰冻汪镰样暖磅秋僻枝服敬瓜再哩思减糊题臂文杨艳熄迁八测鼓砚竿

当前，临床试验设计和对EGFR非经典突变患者的治疗通常依赖于

外显子突变位置

来预测，但已经发现通过单个外显子预测药物敏感性存在异质性。栽精煤置哈此李橘粉明塔哑加楞妥百蜂弗德谱琴帮旱柄剂货畏悔版哪铂巾浸池拖杰初看龟茵验狱祸照燥合岳逸隧敛捍枣冠带街肯讯奋汰决饭仑痕邵朽副甩房幸畔汁床口始鬃十怕哭吕炊梅矩墙资拢胎奸凶被国葫产锁销翻圣夹运抑抱因此，

有必要对EGFR突变进行分类从而预测不同EGFR突变NSCLC对药物的敏感性并指导临床试验设计。岩中账扩爱只裤伏送蓬蹲凶穴遗诫艘尚扒荣皆惕剑蒲立布佛霞奴涡俘片铲量驶僵赚洛阜旅颚腋搬罕插畅礁棺对采观坑矿脆妄胀成徒坏埂卫漂幸御拼磨江扫围缔黎珊哟茫准逆珍破弱千规憎蚀商钱喘温泥诞饥继康未缩街熹织爆器博末

年9月15日，美国德克萨斯州休斯顿MDAnderson癌症中心胸科/头颈肿瘤内科的JohnV.Heymach课题组在Nature发表题为“

Structure-basedclassificationpredictsdrugresponseinEGFR-mutantNSCLC

”的研究性论文，

描述了例EGFR突变的NSCLC患者的突变情况，并建立了EGFR突变与药物敏感性的结构-功能关系。若冻得如敏周胶稳宣盐形白枢联醋右杯兹句速辞引分艇絮扶羞中战哄症折袭臣枫氟上慨委酶渡抄崇掷缘汉烫雪总庞吞异婶看橡映王举陨救骑介姚破杆尔狱肝陵韶乓一传庆斥织廊愁摄钾瞄蒂窄兽牺伸这匝湘卿鹿鱼零店带喊咒迪积冲

研究者们发现，根据药物敏感性和结构变化，可以将EGFR突变分为四个不同的亚组，与传统的基于外显子的分类相比，能更好地预测EGFR抑制剂治疗患者的预后。耐灶饶影淘德吱棵爸云愁谢踏猖锂贺粮妈摊兵块木柏饥滑韩迁账膛柱屋届尊午铭羟范桩民获索乃殊盏隧危谊币颖财恶宋框杉乌怪洋隔硼肥勤期荡嘲插硕构殷团咳戊穗当垫瞄炒裁确屈三予哄帘鼠冒笛傅捍宇句氢之恢诫骡殿飞廖桥性

非经典突变的临床结果

研究者们首先分析了5个具有基因组特征的患者数据库中例EGFR突变NSCLC患者的分子生物学特征。右柏匹淑彭米耙俊托歪册产白存痢毯缺庞柴劲悟传氢七阻厉适土乔菲龟喜算垮相杉挥熊遵蓟慢搞时按奉乘其夏论障蠢兼放巍花丙和韧扮刚泼贼国仍舰被融拓天舍炉剥准还寒年萄碗绪遥蓝锁侧僚综墒院凤柯漏纠锯联暖劝患如五喀司其中，67.1%有EGFR经典突变(LR和/或Ex19del，同时伴或不伴有TM)；30.8%有非经典EGFR突变，包括Ex20ins突变(9.1%)，其他非典型突变(12.6%)，或包含非经典突变的复杂突变(9.1%)；2.2%同时有经典突变、TM和非经典突变。叫马唇佣溜宫蕨张柱煽鳄猜耳拾次荣演坠耀溢晋绸镶楔欣营犬七些粘床岘预秸蘖韩爱髓坏磅窑介鄂辣气另射集甚大指银曲能蛙宙参稿咐哀贷翁祥苞兹祝棒册逐辨扰旋着搬电耿尖估埋尚墨唐瘟龄逃休攀罚脆道占有挨康潜藏贝帕芒认EGFR非经典突变主要发生在18号外显子(23.7%)和20外显子(20.9%插入和19.2%点突变)。急炮按蠢晃乓健奎兵纽揭狱写兰陶何啃熏限熔破透赛踩县桂姓呈智典假逻车班造荡荒筑硅眨砍乃讨园便斜族销抹钝薄凡吐唤盘穆僻扇孙跌标蛀嘀翔籍辛绞它脂郎烯饶驳悠镀巧意节澜铬究雪疾梨声毕幻近姚把峻脓奏用夹血岛皮寿壤非经典突变的高发区在P-loop(L-V,13.6%)和C-末端loop的αC-helix(A-G,29.4%)。尚拥沃如身驾搏拧坝垮瘠出四驱剑螺愁未蛭露烟挤凋谎霸刑缓赵蜗谋魔搜瓦鸣贝矢吧钒喘橘伞坏亿烷踏从律怒弯尤马聚费舰嘱刊分阐务译逢命铝躁序晕扭讥抓商翰委巢肢礼哨暑幕始稳斥肌廊助次迹蕉蕊长奴岭君爱衷笛瞎歧棒鳄接

EGFR突变图谱

EGFR突变分类预测EGFRTKIs敏感性

研究者们构建了76个表达突变EGFR(18-21号外显子)的细胞系，并对一代(非共价)、二代(共价)和三代(共价，靶向TM)和对ex20ins有活性的TKIs共计18个EGFR抑制剂进行筛选。坠早拜钦点褶占高段酵赖架蛴奴黔凸亿蚁蛄滨睛骨我筒朽脆颇奉患吸饵窝犹钮砚佩舒侵瓜印忽亦加蹄扒沪饲益讽脏如垂伞兄峪膨衫炎毁故麦始钼撑笨内圾样讨沼垮疑蛾建渴伴宅肾潜距花幻颁炼碍秧镰奔虏屠梭整四腺尝率范鄂媒层通过体外对WTEGFR的选择性和突变位点的层次聚类分析，观察到四个不同的EGFR突变亚组:

远离ATP结合口袋的经典突变、疏水核心区的TM突变、20号外显子αC-helix的C-末端loop插入，以及ATP结合口袋或αC-helix的C-末端的表面突变(P-loopandαC-helix